Entre 1985 et le milieu de 1995, la Société Hoffmann-La Roche a eu communication de rapports médicaux faisant état d'un total de 1574 manifestations indésirables de nature neuropsychiatrique, consécutives à la prise de méfloquine. Il s'agissait de troubles affectifs, d'états anxieux, d'hallucinations, de troubles du sommeil avec cauchemars et chez quelques sujets, de psychose manifeste, d'encéphalopathie toxique, de convulsions et de syndrome cérébral organique aigu (171-173).
Il est difficile de tracer la limite entre les manifestations très désagréables et les manifestations " graves ".
Le risque para?t varier d'un groupe ethnique à l'autre, les taux signalés chez les sujets de type européen et africain étant plus élevés que chez les Asiatiques pour des raisons encore inconnues (157, 174-176).
C'est chez les personnes ayant des antécédents neurologiques ou psychiatriques que le risque est le plus élevé, un tiers des malades qui s'étaient plaints de convulsions auprès du fabricant ayant des antécédents personnels ou familiaux de ce genre (177).
Des manifestations indésirables sont plus fréquemment observées chez les femmes que chez les hommes après utilisation en prophylaxie, ce qui pourrait correspondre à des doses plus importantes rapportées au poids corporel (157, 176-178).
Selon des rapports non vérifiés, l'alcool pourrait accro?tre le risque. Toutefois lors d'une étude sur l'interaction entre la méfloquine et l'éthanol portant sur 20 volontaires, aucun effet indésirable n'a été mis en évidence (178, 179).

La fréquence des réactions neuropsychiatriques indésirables serait plus importante lorsque le médicament est utilisé dans un but curatif que lorsqu'on le prend à titre prophylactique; elles se produisent dans une proportion de 1 sur 200 à 1 sur 1200, en fonction de l'origine ethnique du malade (173, 174 ; F. O. ter Kuile, C. Luxemburger et F. Nosten, données non publiées). Les manifestations graves se révèlent également liées à la dose et on a constaté qu'elles étaient sept fois plus nombreuses chez les sujets qui reprennent de la méfloquine au cours du mois suivant la première prise (165). Les sympt?mes se sont manifestés dans les trois jours chez 73 % des malades, et dans les dix jours ou davantage chez seulement 9 % d'entre eux. Dans la majorité des cas (78 %), les sympt?mes ont disparu en l'espace de trois semaines. L'administration simultanée de quinine peut accro?tre le risque de réactions neuropsychiatriques graves et de convulsions (165). Après utilisation de méfloquine à titre prophylactique, on a constaté que la prévalence des réactions neuropsychiatriques " graves " entrant dans les définitions du Conseil des Organisations internationales des Sciences médicales (CIOMS) (180-182), était relativement faible, de l'ordre de 1 pour 10 000 et qu'elles se produisaient généralement peu après la prise du médicament (176, 177). Une évaluation rétrospective des manifestations de ce genre notifiées au fabricant montre que dans 41 % des cas, les sympt?mes ont fait leur apparition au cours de la première semaine de prophylaxie, dans 59 %, au cours de la deuxième semaine et dans 78 %, au cours de la troisième. Plus de 90 % des effets indésirables se sont produits au cours des cinq premières semaines de prophylaxie (176).
Lors d'une étude consacrée à des volontaires de Peace Corps, au cours de laquelle la prophylaxie hebdomadaire au long cours a été poursuivie malgré des manifestations indésirables chez plusieurs participants, on a observé que les réactions indésirables s'estompaient à la longue (61). L'administration d'une dose de charge au cours de la prophylaxie peut accro?tre le risque de réactions indésirables. Les usagers ont fait plus fréquemment des rêves étranges après administration de trois doses de charge quotidiennes de 250 mg de méfloquine suivies de 250 mg en prise hebdomadaire, qu'après une prophylaxie hebdomadaire aboutissant à des taux sanguins stables en l'espace de sept semaines. Les sentiments de dépression, qui étaient plus fréquents avec la méfloquine qu'avec la chloroquine, ont disparu malgré la poursuite de la prophylaxie (165).
Une étude plus récente sur des voyageurs britanniques prenant de la méfloquine à titre prophylactique, donne à penser que la fréquence relative des réactions indésirables varie en fonction des critères utilisés. C'est ainsi que la fréquence des manifestations indésirables " graves " selon la dé ;finition du CIOMS a été de deux cas pour la méfloquine et de un cas pour la chloroquine associée au proguanil, sur un effectif d'environ 2300 personnes dans chaque cas. Cependant, on a observé des différences plus nettes entre ces deux schémas prophylactiques lorsque les réactions indésirables étaient relatées spontanément.
Les événements neuropsychiatriques indésirables classés par le voyageur comme " suffisamment graves pour le gêner dans ses activités quotidiennes " (9,2 % des usagers) ou " suffisamment graves pour qu'il consulte un médecin " (2,2 %) étaient dans chaque cas environ deux fois plus fréquents avec la méfloquine qu'avec la chloroquine associée au proguanil, alors que la proportion de patients faisant état d'une réaction indésirable quelconque était analogue dans les deux groupes (environ 41 %) (183).

Effets cardio-vasculaires

D'après des études effectuées en milieu hospitalier, on constate systématiquement une bradycardie et une arythmie sinusale chez environ 68 % des malades traités par la méfloquine (184), mais des études comparées montrent que l'incidence de ces anomalies est analogue à celle qui s'observe après un traitement par la chloroquine, l'halofantrine ou l'artésunate (184-186).
Chez 45 volontaires australiens en bonne santé ayant re?u 250 mg de méfloquine en prise hebdomadaire, pendant 4 semaines et que l'on a comparés à 50 témoins, aucune modification de l'électrocardiogramme ou de la tension artérielle n'a été constatée (187). Cependant, lorsqu'on administre à des sujets traités par la méfloquine d'autres composés apparentés, tels que la quinine, la quinidine ou la chloroquine, des anomalies électrocardiographiques peuvent se produire et il y a également augmentation du risque de convulsions. L'administration d'halofantrine après la prise de méfloquine peut entra?ner un allongement sensible de l'espace QTc (185) et elle a été mise en cause dans trois cas d'arrêt cardiaque chez des malades traités par ces deux médicaments. Il ne faut donc pas administrer d'halofantrine aux personnes qui ont pris récemment de la méfloquine.

Depuis qu'on utilise la méfloquine, la prise simultanée de ce médicament et de produits destinés à traiter des maladies cardiovasculaires, tels que les antiarythmiques, les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques, ainsi que les antihistaminiques, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines, fait craindre la possibilité de réactions indésirables graves. Théoriquement, la prise simultanée de méfloquine et de ces composés pourrait également entra?ner un allongement de l'espace QTc. Cependant, comme jusqu\ici on n'a pas obtenu de preuves de l'existence d'une telle interaction médicamenteuse, l'administration simultanée de ces composés avec la méfloquine n'est plus contre-indiquée (54-188).

Manifestations rares

On a fait état de manifestations hématologiques lors du traitement par la méfloquine, moins de 3 % des manifestations indésirables notifiées aux fabricants consistant en dyscrasies sanguines.
La méfloquine provoque une augmentation passagère des transaminases, mais n'entra?ne que rarement une hépatite.
On a signalé trois cas de fièvre bilieuse hémoglobinurique au cours d'un traitement par la méfloquine (189) et constaté une association chronologique avec certaines manifestations dermatologiques rares, dont un cas de syndrome de Stevens-Johnson et un cas de nécrolyse épidermique toxique, chez quelques sujets qui ne présentaient aucun antécédent de telles manifestations (190-194).

Effets sur l'exécution de t?ches

Les vertiges sont un effet indésirable reconnu, mais passager, de la prise de méfloquine. Sur sept volontaires de type européen en bonne santé, quatre ont ressenti des effets gravement invalidants pendant 3 à 4 jours après administration de 25 mg/kg de méfloquine et tous ont fait état de sensations ébrieuses (195). Ces résultats ont fait craindre qu'une chimio prophylaxie par la méfloquine soit susceptible de gêner l'exécution de t?ches exigeant de la précision. On est cependant autorisé à penser que la méfloquine, lorsqu'elle est bien tolérée, ne perturbe pas l'exécution de t?ches.
Aucune atteinte fonctionnelle n'a été observée chez 203 militaires du corps des Marines des Etats-Unis qui suivaient un traitement prophylactique par la méfloquine (165) ni chez 23 élèves pilotes ayant re?u de la méfloquine à la dose de 250 mg/jour pendant trois jours, puis en doses hebdomadaires pendant six semaines au total (196). Toutefois, des insomnies et une perte de concentration ont été constatées chez des volontaires recevant de la méfloquine, encore que l'incidence du dernier sympt?me ne soit pas statistiquement significative.
La prise hebdomadaire de méfloquine en prophylaxie pendant 16 semaines, par 10 volontaires suédois en bonne santé, n'a pas affecté leur équilibre ni leur audition (197) et lors d'une étude avec placebo portant sur 45 volontaires en bonne santé qui prenaient de la méfloquine en doses hebdomadaires, on n'a observé aucun effet sur les fonctions cérébrales fines, les paramètres audiométriques ou la tension artérielle en décubitus ou en position debout (187).
La conduite automobile (contr?le de la trajectoire et suivi d'une autre voiture) n'est pas non plus affectée par une prophylaxie à la méfloquine (179).
Toutefois, comme les données sont limitées, l'OMS ne recommande pas l'administration de méfloquine aux personnes qui ont à accomplir des t?ches exigeant une coordination précise et une bonne discrimination spatiale comme les pilotes et les opérateurs sur machine. Toute personne appartenant à ces catégories qui ressentirait des réactions indésirables après avoir pris de la méfloquine doit cesser son activité (au moins pendant les 3 semaines suivant le traitement) jusqu'à disparition totale des sympt?mes.

Interactions médicamenteuses

La prise simultanée de quinine peut potentialiser les réactions indésirables à la méfloquine qui sont liées à la dose (174). Ce phénomène pourrait être dû au fait que lorsque l'on administre simultanément de la quinine et de la méfloquine, la concentration sanguine de ces deux médicaments est plus élevée que prévu.
En général, il faut s'abstenir d'administrer de la méfloquine dans les 12 heures suivant la dernière dose de quinine. L'administration simultanée de méfloquine et de tétracycline ou d'ampicilline augmente également le taux sanguin de méfloquine (198, 199).

Contre-indications

L'administration de méfloquine est contre-indiquée chez les sujets :
o ayant des antécédents d'allergie à la méfloquine,
o ayant des antécédents d'affections neuropsychiatriques graves,
o qui sont déjà traités par l'halofantrine,
o qui ont été traités par la méfloquine au cours des quatre semaines précédentes,
o qui ont à accomplir des t?ches nécessitant une coordination précise et une bonne discrimination spatiale, par exemple les pilotes et les opérateurs sur machine.

Surdosage

On peut obtenir un bon résultat si on fait vomir le malade ou si on procède à un lavage d'estomac dans les quelques heures suivant l'ingestion. Il faut surveiller la fonction cardiaque et l'état neuropsychiatrique pendant au moins un à trois jours et le cas échéant administrer un traitement symptomatique et un traitement de soutien intensif, notamment en cas de troubles cardiovasculaires.